文 | 百子湾吴彦祖
01
NASH疾病简介
NAFLD(non-alcoholic fatty liver disease，非酒精性脂肪性肝病)是指在没有其他具体肝病的情况下，甘油三酯在肝细胞中聚集引发的疾病。NASH(non-alcoholic steatohepatitis，非酒精性脂肪肝炎)是NAFLD最严重的的形态，其区分特征是肝脏中累积的脂肪超过肝脏重量的5%。
NAFLD是公共健康的重大潜在威胁，具有巨大的临床需求和市场前景。全球平均每4人中就有1人患有NAFLD，在中东和南美发病率最高，在非洲最低。NAFLD在美国的发病率为10%~46%，其中约10%~30%的患者会发展成为NASH。NAFLD在中国的发病率约为20%，NASH患者全国预计超3000万。据市场调研机构Research And Markets的分析，NASH市场在2017-2025年间的年复合增长率将达到46.1%。EvalutePharma预测2025年全球NASH药物市场规模可达到400亿美元。
多数NAFLD/NASH患者无症状或有非特异性症状，如疲劳。NAFLD最为熟知的主要原因是肥胖、2型糖尿病、血脂异常和胰岛素抵抗。然而，代谢异常之外的疾病也会引起NAFLD，包括脂代谢异常(低β脂蛋白血症、脂肪营养不良)、营养原因(全场外营养、饥饿)、药物(抗HIV药物)，以及其他原因(环境毒素)。目前广泛接受的NASH发病机制是基于将过量的代谢底物输送到肝脏，导致细胞应激、凋亡、炎症和纤维化。NASH会导致其他严重的肝病，如肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌。NASH患者心血管疾病的风险也会增加。
图表1. NASH疾病进展过程
来源：Nat Rev Gastroenterol Hepatol，中康产业资本研究中心
虽然肝脏活检是NASH诊断和分期的金标准，但受限于患者护理，这种侵入性方法的成本较高，而且取样变异性、肝脏组织学评估中观察者间的差异性有可能会带来错误。此外的风险诸如出血、疼痛、穿孔、感染甚至偶见死亡。目前多项进行中的研究正在识别NAFLD/NASH的生物标记物，以及开发非侵入性诊断技术。
02
现行治疗和管理方案
今年3月初，印度药企Zydus Cadila的PPARα/γ (过氧化物酶体增殖物激活受体α/γ)激动剂saroglitazar(商品名Lipaglyn)被印度药品管理局(DCGI)批准新适应症，成为全球首款且唯一一款获得药监机构批准治疗非肝硬化性NASH的药物。在此前没有直接治疗药物的情况下，调整生活方式成为了最初的治疗选择，对于活检证实的NASH考虑使用药物治疗，而减肥手术被视为NASH管理的最后选择。现行的治疗和管理选项如下。
生活方式调整
饮食和规律锻炼是NAFLD的主要标准治疗，并且是NASH管理的初始步骤。
现有药物治疗
(1)抗肥胖药物
一些关于抗肥胖药物的研究显示他们或可改善NASH症状。在一项关于肥胖患者的小型研究中，抑制脂肪吸收的奥利司他(orlistat)引起体重减轻，从而改善NASH症状。然而，这些药物对肝脏相关结果的长期研究数据尚不可得，并且一些药物可能有严重的中枢神经系统相关的副作用。
(2)胰岛素增敏剂
鉴于胰岛素敏感性在NASH患者中降低，一些糖尿病用药被研究用于治疗NASH。过氧化物酶体增殖剂激活受体(PPAR)γ激动剂吡格列酮可以改善各方面症状，但试验最终未达到主要终点。二甲双胍虽然能够增加胰岛素敏感性，但是对于改善肝脏组织学都没有明显益处。目前，美国肝病研究协会推荐使用吡格列酮和维生素E联用治疗NASH。
(3)他汀类降脂药物
他汀类药物降低主要在肝脏中的胆固醇生物合成，并且通过抑制HMG-CoA(羟甲基戊二酸单酰辅酶A)还原酶调节脂代谢。他汀类药物用于治疗NAFLD是因为血脂异常经常与NAFLD/NASH共存，且这些患者有增加的心血管风险。然而，他汀类药物对这些患者疗效的真实世界数据有限。
(4)ω-3脂肪酸类药物
这些药物被认为对NAFLD患者有多种有益作用，重要原因是改善肝脏细胞表达的多种酶，从而增加脂肪酸的氧化和分解代谢，降低肝脂质蓄积。此类药物已知能够改善胰岛素敏感性，具有抗炎性，减少TNF(肿瘤坏死因子)α水平，从而提供了多种潜在的治疗机制。然而，在一项基于大量人群的研究(NCT01154985)中，乙基-二十五碳五烯酸对于NASH症状没有任何显著效果。
(5)抗氧化剂
氧化应激是NASH发病机制及其进展的重要环节。维生素E有抗氧化性质并且被广泛研究作为NASH的潜在治疗。2000年的研究表明，VE能够使NAFLD儿童患者的肝酶水平趋于正常。活检证实VE也可使NASH成人患者的脂肪变性、炎症和肝细胞气球样变得到改善，但是不能改善坏死炎症活性或丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平。
减肥手术
减肥手术引起大量体重减轻及显著的组织学改善，包括肝硬化的部分逆转。在病态肥胖患者中，减肥手术改善组织学，包括75%病例的NASH缓解，以及在长期随访中34%的病例肝纤维化减少。手术带来的大量体重减轻减少促炎介质，从而改善肝脏胰岛素抵抗并且抑制肝脏炎症。
03
全球NASH药物研发管线
虽然上文提到NASH市场存在大量未被满足的临床需求，但相关药物研发并不十分顺利，多家公司的多款在研药物的临床试验相继失败。2019年2月及4月，吉利德的selonsertib在关于NASH的2个关键III期临床研究中接连失败；6月，CymaBay的seladelpar在治疗NASH的IIb期临床失败；也是在6月，诺华与Conatus公司合作开发的emricasan在IIb期临床试验未达到主要终点。
目前仅有PPARα/γ双重激动剂saroglitazar在印度获批用于治疗NASH。此批准基于在印度进行的III期临床试验EVIDENCES II，在52周结束时通过肝活检评估NASH患者的肝组织学改善，成功达到了主要终点和次要终点。虽然saroglitazar是全球最先获得药监机构批准的NASH药物，但最先获得III期临床试验成功的NASH药物是Intercept公司的奥贝胆酸(obeticholic acid，商品名Ocaliva)。奥贝胆酸最早于2016年5月在美国获批用于治疗罕见病原发性胆汁性肝硬化(PBC)，是近20年来首个获批治疗PBC的药物。
2019年2月，Intercept公布了奥贝胆酸随机双盲、安慰剂对照、长期大型Ⅲ期临床试验REGENERATE (NCT02548351)的18个月中期分析结果。对于25mg剂量给药组中的伴2~3级肝纤维化NASH患者，纤维化改善超过1级且无NASH恶化的患者比例相比安慰剂组有明显统计学意义(23.1% vs. 11.9%，p=0.0002)。对于25mg剂量给药组中伴1~3级肝纤维化NASH患者，纤维化改善超过1级且无NASH恶化的患者比例相比安慰剂组同样有统计学意义(21.0% vs. 10.6%，p<0.0001)。然而，25mg剂量给药组的不良事件较多，发生瘙痒的患者比例高达51%，中重度瘙痒的发生率高达28%，还有17%的病人发生低密度脂蛋白(LDL)升高。基于以上临床试验，Intercept于2019年9月向FDA提交了奥贝胆酸治疗伴肝纤维化NASH患者的新药申请，并被授予优先审评资格。2020年1月，Intercept发布公告称FDA将给出审评结论的PDUFA日期由3月26日推迟到6月26日，公司认为这是受审评流程的影响，不会影响获批的概率。然而，考虑到近期美国新冠病毒疫情形势严峻，希望这一日期不会再次改动。
图表2. NASH治疗药物靶点
来源：Nat Rev Gastroenterol Hepatol，中康产业资本研究中心
根据NASH疾病进展过程，NASH治疗药物的研发思路基本可分为4大类：影响脂代谢、影响细胞应激或凋亡、抑制炎症反应、逆转肝纤维化。影响脂代谢的目标是抑制脂肪生成，特别是抑制胆汁酸路径，包括FXR(法尼醇X受体)激动剂、成纤维细胞生长因子(FGF)19激动剂。当发生胰岛素抵抗时，可使用胰岛素增敏剂，包括GLP-1(胰高血糖肽-1)受体激动剂、PPAR(过氧化物酶体增殖物活化受体)激动剂。影响肝脏脂质合成的有ACC(乙酰辅酶A羧化酶)拮抗剂、FASN(脂肪酸合成酶)抑制剂、THRbeta(甲状腺激素受体β)激动剂等。第二大类为影响细胞应激或凋亡，包括半乳糖凝结素抑制剂、ASK-1(凋亡信号调节激酶-1)拮抗剂、半胱天冬酶(caspase)抑制剂等。第三大类抗炎药物包括A3AR(A3腺苷受体)激动剂、PDE(磷酸二酯酶)拮抗剂等。最后一类抗纤维化药物包括CCR2/5(趋化因子受体2/5)双重拮抗剂等。图表3列举了部分国外在研NASH药物，其中有5款药物(红色)处于临床III期及以上，这些药物有望于近年获批上市。
图表3. 国外在研NASH药物最新进展(部分)
来源：公开数据，中康产业资本研究中心
国内药企对于NASH药物研发也趋之若鹜、快速跟进(fast-follow)，进度领先的品种一般通过与国外公司合作的方式获取。拓臻生物以2.28亿美元的前期及里程碑付款，获得Genfit公司的临床III期药物elafibranor在大中华区的权利。歌礼制药和康哲药业也通过与国外药企合作获得临床II期项目的权益。此外，上市药企如众生药业、中国生物制药、广生堂、东阳光药也纷纷布局NASH药物研发，但均处于临床I期阶段。
图表4. 国内在研NASH药物最新进展(部分)
来源：公开数据，中康产业资本研究中心
04
NASH市场早期进入者面临的挑战
药品定价
由于NASH药物需要长期服用，支付方可能并不情愿支付高价。因此，早期进入者确定的价格将在市场成功中扮演重要角色。患者或许也不情愿支付可能昂贵的药物治疗，部分原因是生活方式调整通常是NASH的一线治疗。
医生接受度
既然生活方式调整是管理NASH的初始步骤，医生也许不情愿为NASH开出药物处方。因此，筛选并教育医生将是产品成功的市场准入的关键。
患者不愿进行诊断
虽然NAFLD和NASH的发病率高，但因肝活检是识别疾病的金标准而导致诊断率低。因为肝活检过程痛苦，一些患者可能选择逃避诊断，导致低诊断率。因此，对患者进行教育，使其了解这种基本不为人知的疾病的长期不良影响，对于早期市场进入者的成功至关重要。
NASH的诊断和分期
目前，肝活检是NASH诊断和分期的唯一可用方法。然而，这是一种昂贵且侵入性的操作，引发患者不适和潜在副作用，甚至导致死亡。非侵入方法正在开发中。发现像糖尿病患者(血清/尿葡萄糖，糖化血红蛋白HbA1c检测)那样容易识别的生物标记物将有助于疾病监测和分期，以及后续的药物剂量调整。
未来竞争
许多药企都想攫取尚未开发的NASH市场的主要份额。考虑该领域未被满足的需求，药监机构也在通过提供特殊的资格认定来推动有前景药物的开发。充分了解即将进入者的末期管线产品的优劣势，以及它们对早期进入者的销售影响，将有助于制定战略，以实现产品的持续商业成功。
组合疗法
在末期的临床开发阶段，有多重不同作用机制的化合物用于治疗NASH。由于NASH是一种多因素疾病，因此很可能需要一种多方面的组合疗法来成功和有效地治疗它。因此，联合或购买其他管线中的有效治疗方法，并且及早测试组合疗法，对于早期进入者来说可能是极好的策略。
图表5. NASH市场早期进入者面临的挑战
来源：中康产业资本研究中心
05
结语
NASH是少数基本没有针对性药物疗法的领域之一，且尚未开发的市场空间高达400亿美元。考虑到大规模未被满足的需求，以及作为市场的首个进入者可以获得的潜在经济利益，大型药企如诺华、吉利德、艾尔建等，小型药企如Intercept、Genfit等纷纷在NASH疗法上重磅押注，开发具有多种多样作用机制的创新药，有望实现差异化竞争。对于NASH市场的先行者，如果想实现产品的卓越上市，尚有一些重要的问题需要解答。
(1) 作为首款药物，怎样说服支付方购买药物？
(2) 怎样提升医生的接受度？
(3) 怎样提升诊断率以使更多的患者得到治疗？
(4) 合作对于开发组合疗法是必要的吗？
NASH市场的第一批进入者应该找到以上问题的答案，这将最终助其抓住这个潜在市场的主要份额。合理的市场准入解决方案，包括定价策略、业务拓展、授权许可评估、营销策略等，将帮助先行者轻松进入NASH市场，并且将NASH产品的市场潜力发挥到极致。
原标题：400亿美元市场无药可用，开发提上日程
